Nature 609권, 754~760페이지(2022)이 기사 인용
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심각한 코로나19의 기저를 이루는 숙주 유전적 요인을 식별하는 것은 새로운 과제입니다1,2,3,4,5. 여기에서 우리는 대유행의 초기 물결 동안 수집된 일본인 집단에서 2,393명의 코로나19 사례와 3,289명의 영향을 받지 않은 대조군을 포함하는 게놈 전체 연관 연구(GWAS)를 수행했습니다. 우리는 세포질분열 2 유전자(DOCK2)의 지정자에 가까운 5q35(rs60200309-A)의 염색체 5에서 변종을 확인했는데, 이는 65세 미만 환자의 중증 코로나19와 관련이 있었습니다. 이 위험 대립 유전자는 동아시아 개인에게는 널리 퍼져 있었지만 유럽인에게는 드물었으므로 비유럽 인구에 대한 게놈 전체 연관 연구의 가치를 강조했습니다. 473개의 벌크 말초 혈액 샘플에 대한 RNA 서열 분석을 통해 이러한 젊은 환자의 위험 대립 유전자와 관련된 DOCK2의 발현 감소가 확인되었습니다. 중증 코로나19 환자에서는 DOCK2 발현이 억제됐다. 단일 세포 RNA 시퀀싱 분석(n = 61명)은 DOCK2의 세포 유형별 하향 조절과 비고전적 단핵구의 DOCK2 발현에 대한 위험 대립 유전자의 코로나19 관련 감소 효과를 확인했습니다. 중증 코로나19 폐렴 환자의 폐 검체에 대한 면역조직화학 분석에서는 DOCK2 발현이 억제된 것으로 나타났습니다. 더욱이, CPYPP로 DOCK2 기능을 억제하면 SARS-CoV-2 감염의 시리아 햄스터 모델에서 폐렴의 중증도가 증가했으며, 이는 체중 감소, 폐부종, 바이러스 부하 증가, 대식세포 동원 장애 및 조절 장애 1형 인터페론 반응을 특징으로 합니다. 우리는 DOCK2가 SARS-CoV-2 감염 및 중증 코로나19 발병에 대한 숙주 면역 반응에 중요한 역할을 하며 잠재적인 바이오마커 및/또는 치료 표적으로 추가 탐색될 수 있다는 결론을 내렸습니다.
SARS-CoV-2로 인해 발생하는 COVID-19는 여전히 심각한 글로벌 공중 보건 문제로 남아 있습니다6. 최근 유망한 백신이 출시되었지만 SARS-CoV-2 변종의 출현으로 인해 이 전염병의 종식이 지연될 수 있습니다7. 코로나19는 무증상 감염부터 치명적인 호흡기 부전 또는 다기관 부전까지 다양한 위험 요인을 지닌 다양한 임상 증상으로 나타납니다8,9.
인간의 유전적 배경은 전염병에 대한 민감성 및/또는 심각도에 영향을 미칩니다. GWAS(중증 코로나19 게놈 연관 연구) 그룹은 유럽 인구에서 코로나19 위험이 심각하게 증가하는 유전자좌 3p21의 LZTFL1 변종을 보고했습니다1. 주목할 점은 이러한 변종은 전 세계적으로 이질적인 대립 유전자 빈도 스펙트럼을 보여 주었으며 동아시아 사람들에게는 거의 존재하지 않는다는 것입니다2.
코로나19 인간 게놈 이니셔티브(HGI)를 포함한 추가 GWAS 노력을 통해 숙주 감수성 유전자가 지정되었습니다3,4,5. 그러나 기존 연구의 대부분은 유럽 인구를 대상으로 수행되었습니다. 코로나19 심각도의 전 세계적 다양성을 고려할 때, 비유럽인을 대상으로 한 코로나19 숙주 유전자 분석은 새로운 통찰력을 제공해야 합니다.
일본 코로나19 태스크포스(JCTF)는 코로나19 팬데믹을 극복하기 위해 전국적인 다기관 컨소시엄으로 2020년 초 설립됐다(확장 데이터 그림 1 및 보충 표 1). 여기에서는 일본 개인을 대상으로 한 대규모 코로나19 GWAS 결과를 유럽인의 결과와 체계적으로 비교하여 보고합니다. 이는 특히 심각한 코로나19의 위험을 수반하는 DOCK2 지역의 인구별 위험 대립유전자를 식별한 것입니다. 65세 미만인 자(이하 '청소년'이라 한다). 우리는 동물 모델에서 DOCK2 기능의 생체 내 섭동뿐만 아니라 환자의 대량 및 단일 세포 전사체학, 면역조직화학적 분석을 추가로 수행했습니다. 우리는 DOCK2 억제가 SARS-CoV-2 감염의 시리아 햄스터 모델에서 심각한 COVID-19의 발생과 관련이 있으며 DOCK2 매개 신호 전달이 SARS-CoV-2 감염에 대한 숙주 면역 반응에 핵심 역할을 한다는 것을 발견했습니다. .
0.070). We observed colocalization between the GWAS and the DOCK2 eQTL signals23 (colocalization posterior probability > 0.01; Extended Data Fig. 6 and Supplementary Table 10)./p>mean + 3 × s.d., related samples with PI_HAT > 0.175, or outlier samples from East Asian clusters in principal component analysis with 1000 Genomes Project samples), and variants (variant call rate < 0.99, significant call rate differences between cases and controls with P < 5.0 × 10−8, deviation from Hardy–Weinberg equilibrium with P < 1.0 × 10−6, or minor allele count <5). Details of the QC for the mitochondrial variants are described elsewhere40. After QC, we obtained genotype data of 489,539, 15,161 and 217 autosomal, X-chromosomal and mitochondrial variants, respectively, for 2,393 COVID-19 cases and 3,289 controls./p> 0.5, and obtained 13,116,003, 368,566 and 554 variants for autosomal, X-chromosomal, and mitochondrial variants, respectively. We note that the genotypes of the lead variant in the GWAS (rs60200309) were obtained by imputation (Rsq = 0.88). We assessed accuracy by comparing the imputed dosages with WGS data for the part of the controls (n = 236), and confirmed high concordance rate of 97.5%./p> 0.7./p> 10 for the subsequent analysis./p> mild > severe > most severe. Among the severe COVID-19, patients in intensive care or requiring intubation and ventilation were classed as ‘most severe’ disease, and the rest were classed as ‘severe’ disease. Among the non-severe COVID-19, patients without any symptoms related to COVID-19 were classed as ‘asymptomatic’ disease, and others were classed as ‘mild’ disease. The analysis was performed on relative DOCK2 mRNA expression relative to GAPDH using linear regression models with age and sex as covariates in R statistical software (version 3.6.3)./p> 25%) was based on a previous study34./p> 10%); 3, affected area (<90%, ≥50%); 4, (≥90%) an additional point was added when pulmonary oedema and/or alveolar haemorrhage was observed. The total score is shown for individual animals. Immunohistochemistry for alveolar macrophage was performed according to standard procedures. In brief, FFPE lung tissue section of infected Syrian hamster were incubated with the anti-CD68 mouse polyclonal antibody diluted in 1:400 (Abcam ab125212). The EnVision kit (Dako) was used to detect the staining./p> 
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