종양 용해 바이러스 OH2와 결합된 SIRPα 항체는 선천 면역을 활성화하고 종양 면역 미세 환경을 재프로그래밍하여 종양을 보호합니다.

BMC Medicine 20권, 기사 번호: 376(2022) 이 기사 인용

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종양 용해성 바이러스(OV)와 면역 체크포인트 차단의 조합은 연구 핫스팟이며 좋은 효능을 보여주었습니다. 여기서 우리는 항종양 치료법으로 항SIRPα 항체와 종양 용해성 단순 포진 바이러스 2(OH2)를 결합하려는 첫 번째 시도를 제시합니다. 우리의 결과는 선천적 면역과 OV의 결합에 대한 독특한 통찰력을 제공합니다.

우리는 시험관 내 RAW264.7 세포에서 OH2의 분극화와 활성화를 확인했습니다. 그 후, 우리는 종양 보유 마우스 모델에서 OH2와 항-SIRPα 병용 요법의 항종양 능력을 평가했습니다. RNA-seq과 Single-cell RNA-seq는 종양 미세환경의 변화를 특성화하는 데 사용되었습니다.

OH2 용해물은 RAW264.7 세포를 효과적으로 자극하여 M1 쪽으로 분극화했지만 M2 표현형은 그렇지 않았으며 시험관 내에서 M1 표현형의 기능을 활성화했습니다. 대식세포 제거 실험에서 OH2 요법은 M1 대식세포의 분극화를 유도하고 종양 보유 마우스 모델에서 항종양 면역 반응에 참여했습니다. OH2와 항-SIRPα의 조합 치료는 종양 성장을 효과적으로 억제하고 생쥐의 생존 시간을 크게 연장했으며, 이 결과는 치료 시작 시 종양 부피가 더 큰 생쥐 모델에서 더욱 분명했습니다. 이러한 결과는 병용 요법이 TME를 더욱 근본적으로 재구성하고 더 강력한 선천적 및 적응성 면역 반응을 활성화할 수 있음을 시사합니다.

우리의 데이터는 항-SIRPα 항체와 함께 종양 용해성 바이러스 치료의 타당성을 뒷받침하고 종양 용해성 바이러스 치료를 위한 새로운 전략을 제안합니다.

동료 검토 보고서

암 치료를 위한 바이러스의 사용은 100여년 전부터 시작되었습니다. 유전 공학의 발전과 바이러스 작용 메커니즘의 이해가 발전함에 따라 종양 용해성 바이러스(OV)는 이상적인 치료 플랫폼이 될 수 있습니다. 점점 더 많은 연구에서 종양 세포에 대한 OV의 사멸 효과는 직접적인 세포 용해 활성을 통해서일 뿐만 아니라 여러 메커니즘을 결합한 복잡한 조절 모드도 포함한다는 사실이 밝혀졌습니다 [1]. 이러한 메커니즘에는 종양의 미세 환경과 거대 환경의 변화 조절, CD8+ T 세포에 의해 매개되는 특정 면역 반응, 선천성 면역 세포 면역 반응이 포함됩니다[2,3,4]. 다양한 치료 활성 메커니즘에도 불구하고 많은 전임상 및 임상 연구에서는 대부분의 종양 용해성 바이러스가 무장 여부에 관계없이 단일 요법으로서 제한된 효능을 보이는 것으로 나타났습니다[5, 6]. 종양 미세환경(TME)을 수정하고 면역학적으로 "차가운" 종양을 변경하는 종양 용해성 바이러스의 능력은 종양 용해성 바이러스와 면역요법 또는 화학 요법과 같은 다른 치료법의 조합이 더 나은 치료 결과를 달성할 수 있음을 시사합니다[7, 8].

현재 OV와 면역관문차단제(ICB)를 결합하는 것이 연구 핫스팟이며 일부 임상 시험에서 좋은 효능을 보여주었습니다[9]. 그러나 OV와 면역요법의 결합은 주로 T 세포의 조절에 초점을 맞추고 있으며, 선천면역에 미치는 영향에 대한 연구는 거의 없습니다. OV는 세포 용해 동안 면역원성 세포 사멸(ICD)을 촉진하여 손상 관련 분자 패턴(DAMP) 및 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)의 방출을 통해 대식세포 및 수지상 세포와 같은 선천성 면역 세포를 모집 및 활성화하고 TME에서 종양 특이적인 T 세포의 활성화 [4, 10]. 따라서 종양 살해를 활성화하고 내인성 면역 기능을 활성화하기 위한 항원 제시를 강화하는 골수 세포의 활성화는 항종양 치료에 대한 독특한 통찰력을 제공할 것으로 기대됩니다.

대식세포는 다양한 기능을 가진 유연성이 뛰어난 면역 세포의 일종으로 일반적으로 분극 상태에 따라 고전적으로 활성화된 M1 대식세포와 M2 대식세포로 구분됩니다. M1 대식세포는 염증성 사이토카인의 방출을 통해 염증성 Th1 반응을 촉진하고 항원 제시의 상향 조절 및 보조자극 분자의 발현을 통해 T 세포 반응을 더욱 강화합니다[11, 12]. 따라서 M1 대식세포는 종양 미세환경에서 항종양 면역에 관여할 수 있습니다. M2 대식세포는 일반적으로 내인성 항종양 면역의 억제와 관련이 있습니다. M2 대식세포의 수를 줄이고 M1 대식세포의 수를 늘리는 것은 성공적인 종양 치료를 위한 중요한 전제 조건입니다. 또한, 대식세포의 식세포 기능은 CD47-SIRPα 항식세포 축에 의해 조절됩니다[13]. CD47은 종양 세포에서 높은 발현을 통해 대식세포의 식세포작용을 억제합니다[13, 14]. CD47-SIRPα 축의 항식작용은 항체에 의해 차단될 수 있으며, 이에 따라 대식세포의 식균작용이 증가합니다. 최근 연구에 따르면 대식세포에서 SIRPα를 차단하면 대식세포의 항종양 능력이 효과적으로 활성화될 수 있는 것으로 나타났습니다[15].