PD를 표적으로 하는 이중항체 개발

Scientific Reports 12권, 기사 번호: 18011(2022) 이 기사 인용

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프로그래밍된 사멸 리간드 1(PD-L1)과 Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT)는 암 면역요법의 두 가지 잠재적 표적이며, 초기 임상 연구에서는 항PD-L1과 항TIGIT의 병용 요법이 시너지 효과를 갖는 것으로 나타났습니다. 전체 반응률(ORR)과 전체 생존율(OS) 측면에서 모두 그렇습니다. PD-L1 및 TIGIT를 표적으로 하는 이중특이적 항체를 구축하는 것이 합리적이며, 이중특이적 항체(BsAbs)는 병용 요법의 효능을 유지하는 것 외에도 종양 세포와 T/NK 세포 간의 가교와 같은 새로운 작용 메커니즘을 제공할 수 있습니다. 여기에서 우리는 최적의 세포독성을 갖는 IgG1 유형 이중특이적 항체를 개발했습니다. 이 연구에서 우리는 다양한 방향과 링커 길이를 갖는 16개의 IgG-VHH 형식을 철저하게 조사했으며, 그 결과 (G4S)2 링커가 두 개의 결합 도메인을 적절하게 분리했을 뿐만 아니라 가장 높은 단백질 수율을 가짐을 보여주었습니다. 더욱이, VHH-HC 방향은 중쇄 단독 항체(VHH)와 면역글로불린 G(IgG)의 중쇄 가변 도메인의 결합 및 세포독성 활성을 완벽하게 유지했습니다. BiPT-23으로 치료한 후 세포 독성 T 림프구(CTL)와 자연 살해(NK) 세포의 침투가 증가하고 조절 T 세포(Treg)가 선택적으로 고갈되면서 생체 내에서 종양 성장이 크게 억제되었습니다. BiPT-23은 PD-1 차단으로 암의 과진행을 예방하고 PD-L1+ 종양 세포를 우선적으로 사멸시키며, TIGIT+ Treg를 사멸시키지만 종양 미세환경(TME) 내에서 CD11b+F4/80+ 면역 세포를 유지하도록 설계된 새로운 면역치료제입니다.

지난 20년 동안 이중특이적 항체는 응고 결핍1과 암2,3,4 치료에 막대한 기회를 제공했습니다. 1997년부터 2020년까지 이중특이성 항체에 대한 272건의 임상 시험이 진행되었으며, BsAbs는 수백 가지 형식5을 보유했으며 작용 메커니즘(MOA)에 따라 약 6가지 작용 메커니즘6을 보유하고 있으므로 다양한 형식을 채택해야 합니다. 그러나 모든 형식이 산업 제조에 적합한 것은 아니며 IgG 유사 및 BiTE는 우수한 개발 가능성을 갖고 있는 것으로 입증되었으며 특허로 보호됩니다7. 19938년 VHH가 발견된 이후 VHH는 학계와 생명공학 기업으로부터 많은 관심을 받았습니다. 2019년 미국 식품의약국(FDA)의 카플라시주맙 승인은 VHH9에 활력을 불어넣었습니다. 작은 크기(15 kDa)로 인해 VHH로 이중특이적 항체를 구축하는 것이 편리합니다.

모든 임상 시험 중 17.28%는 이중 체크포인트 차단이었습니다10. 면역관문억제제는 암 면역요법을 재정의할 가능성이 있었습니다. 최근 T 세포 면역글로불린과 ITIM 도메인(TIGIT)이 종양 침윤 림프구(TIL)에서 PD-1과 함께 발현되는 것으로 밝혀졌으며11, PD-L1/PD-1 차단과 항-TIGIT의 조합이 우수한 것으로 나타났습니다. PD-L1 양성(종양 비율 점수[TPS] ≥ 1%) 암 환자에서 PD-L1/PD-1 단일 제제보다 ORR 및 OS가 다릅니다12. PD-L1 및 TIGIT13,14를 표적으로 하는 중국에서 임상 개발 중인 여러 이중특이적 항체가 있지만, 이들 중 어느 것도 항체 의존성 세포 독성(ADCC) 및 항체 의존성 세포 식작용(ADCP)을 유도하도록 최적화되지 않았습니다.

종양에서 PD-L1은 종양 세포15 및 면역 세포16 모두에서 발현되며, 전임상 데이터에 따르면 기능성 Fc는 PD-L1 양성 면역억제 골수 세포17에 대한 ADCC를 통해 PD-L1 항체의 항종양 활성을 향상시킬 수 있는 것으로 나타났습니다. 종양세포18. 승인되었거나 임상 시험 중인 여러 PD-L1 항체는 효과기 기능을 갖춘 IgG1 단클론 항체입니다19. 최근 연구자들은 종양 내 T 조절 세포의 빈도를 크게 감소시키고 추가적인 항종양 CD8+ T 세포 반응을 활성화시키는 항-TIGIT 단일클론 항체(mAb)인 T4를 개발했습니다. FcγR 결합 능력을 강화하기 위한 후속 Fc 조작은 항종양 효능을 더욱 향상시켰습니다20. 또한, APC에서 FcγR과의 상호작용은 항-TIGIT21에 대한 항원 특이적 T 세포 반응을 향상시킬 수 있습니다. 요약하면, PD-L1 및 TIGIT 차단에 대한 Fc-FcγR 상호작용은 NK가 종양 세포 및 Treg를 고갈시키는 데 도움이 되었을 뿐만 아니라 T 세포와 항원 제시 세포(APC) 사이의 혼선을 강화했습니다.