비장을 통해 밝혀진 말라리아 전염 차단 가능성 높은 안전한 약물

Nature Communications 14권, 기사 번호: 1951(2023) 이 기사 인용

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열대열원충(Plasmodium falciparum)과 같은 말라리아 기생충은 적혈구(RBC)에서 증식하며 적혈구는 변형 가능성이 변경될 때 비장에 의해 혈류에서 제거됩니다. 따라서 열대열원충(Plasmodium falciparum)에 감염된 RBC의 약물 유발 강화는 혈류에서 제거를 유도해야 합니다. 여기에서는 이러한 독창적인 기계적 접근 방식을 기반으로 말라리아 전염을 차단할 수 있는 강력한 잠재력을 지닌 안전한 약물을 식별합니다. 비장 모방 마이크로필터를 사용하여 13,555개의 화합물을 스크리닝하여 P. falciparum의 순환 전파 형태를 표적으로 하는 82개를 식별했습니다. P. falciparum에 대한 효과가 알려진 경구 투여 PfATPase 억제제인 ​​NITD609는 나노몰 농도에서 시험관 내에서 전염 단계를 사멸시키고 강화시켰습니다. 경구 투여되는 NS5A C형 간염 바이러스 억제제인 ​​TD-6450에 대한 짧은 노출은 높은 나노몰 농도에서 전염 기생충 단계를 강화하고 시험관 내에서 무성 생식 단계를 죽였습니다. 1차 안전성 결과와 2차 약동학 결과가 있는 인간을 대상으로 한 1상 연구(https://clinicaltrials.gov, ID: NCT02022306)에서는 단일 또는 다중 투여 시 심각한 부작용이 나타나지 않았습니다. 약동학적 모델링은 TD-6450을 단기간 투여받은 피험자의 혈장에서 이러한 농도에 도달할 수 있음을 보여주었습니다. 생리학적으로 관련된 이 화면에서는 다양한 작용 메커니즘과 임상 시험에서 신속하게 테스트할 수 있는 말라리아 전염 차단제로서 강력한 잠재력을 지닌 안전한 약물이 확인되었습니다.

2000년부터 2015년까지 말라리아 발병률과 사망률은 각각 27%와 50% 감소했습니다. 발병률 감소는 2015년에서 2019년 사이에 멈췄으며, 2020년에는 발병률과 사망률 모두 걱정스러운 수준으로 다시 증가했습니다. 말라리아 관련 사례는 2억 4100만 건, 사망자는 627,000명입니다1. 동남아시아2,3,4 및 최근 아프리카5,6에서 아르테미시닌 내성 P. falciparum 균주의 출현으로 이 질병의 통제가 더욱 위협받고 있습니다. 따라서 P. falciparum이 인간 숙주에서 모기 매개체로 전파되는 것을 차단하는 것은 말라리아 발병률을 줄이고 희망적으로 말라리아 퇴치에 기여할 것으로 예상됩니다7. 말라리아 기생충의 성숙한 유성 단계인 V기 게임토사이트는 아노펠레스(Anopheles) 종 벡터로 전달되는 유일한 형태이며, 그 수가 적으면 기생충 생활 주기에 자연적인 병목 현상이 발생하여 기생충 전파를 차단하는 훌륭한 표적이 됩니다8.

비장은 딱딱한 적혈구를 유지하고 순환계에서 제거합니다9,10. 어느 하나의 적혈구는 비장동벽의 좁은 내피간 틈새를 통해 압착되기 전까지 순환에서 2시간 이상을 소비하지 않습니다11,12. 말라리아에서는 가장 변형 가능한 단계, 즉 고리(미성숙 무성생 단계)와 V 단계 gametocytes만이 이러한 기계적 문제를 극복하고 순환을 유지할 수 있습니다8,13,14,15,16. 딱딱한 미성숙에서 변형 가능한 성숙한 배우자 세포로의 전환은 IV 단계와 V13,16 사이의 10~12일 성숙 과정이 끝날 때 발생합니다. 따라서 V단계 배우자세포의 약물 유발 강화는 전달 주기에서 이를 제거해야 합니다. 기생충을 죽이거나 비활성화할 수 있는 gametocyte 표적 화합물을 식별하기 위한 여러 가지 스크리닝 접근법이 연구되었습니다17,18,19,20,21,22. 이러한 접근법은 다양한 약물 가능성을 나타내는 흥미로운 후보 표적을 식별했습니다. 최근에는 용도 변경이 가능한 대규모 약물 라이브러리가 출시되었습니다. 이는 효과적이고 신속하게 배포 가능한 전송 차단 후보를 식별할 수 있는 기회를 제공합니다24. 기생충 표적을 찾는 목적으로 우리는 기생충화된 적혈구에 대한 강화 활동에 대해 수천 가지 화합물을 스크리닝하기 위한 생리학적으로 관련된 접근 방식을 확립했습니다.

우리의 접근 방식은 미세구 사이를 압착하는 적혈구의 능력을 정량화하는 미세침이라 불리는 비장 모방 여과 방법을 사용합니다. 이 방법은 약물 스크리닝26,27,28에 적용되었으며 활성 미토콘드리아 염색을 기반으로 한 기생충 사멸 평가와 결합되었습니다. 현재 작업에서 우리는 인간 비장에서 성숙한 P. falciparum gametocytes의 유지를 유도하는 능력에 대해 용도 변경 라이브러리에서 12,000개 이상의 화합물을 선별하기 위해 이 생체 모방 접근법을 사용했습니다.