TMPRSS2 억제제는 팬 역할을 합니다.

Nature 605권, 340~348페이지(2022)이 기사 인용

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측정항목 세부정보

SARS-CoV-2 바이러스로 인한 COVID-19 대유행은 여전히 전 세계 공중 보건 위기로 남아 있습니다. 광범위한 백신 접종 캠페인이 진행되고 있지만 우려되는 변종의 등장으로 인해 그 효능이 감소하고 있습니다1,2. 숙주 지향 치료법 및 예방약의 개발은 그러한 저항성을 제한하고 우려되는 변종에 대해 시급히 필요한 보호를 제공할 수 있습니다3,4. 바이러스 유입을 방해하는 매력적인 약리학적 표적에는 TMPRSS2와 같은 II형 막횡단 세린 프로테아제(TTSP); 이러한 프로테아제는 바이러스 스파이크 단백질을 절단하여 세포 진입을 위한 융합 펩타이드를 노출시키므로 바이러스 수명주기5,6에서 필수적인 역할을 합니다. 여기에서 우리는 인간 폐 세포와 기증자 유래 콜로노이드에서 SARS-CoV-2 감염을 억제하는 데 있어 낮은 나노몰 효능과 106보다 높은 선택성 지수를 나타내는 소분자 화합물 N-0385를 식별하고 특성화합니다7. Calu-3 세포에서는 우려되는 SARS-CoV-2 변종인 B.1.1.7(알파), B.1.351(베타), P.1(감마) 및 B.1.617.2(델타)의 진입을 억제합니다. . 특히, 중증 코로나19의 K18-인간 ACE2 형질전환 마우스 모델에서 우리는 N-0385가 다중 투여 후 또는 심지어 단일 투여 후에도 높은 수준의 예방 및 치료 이점을 제공한다는 것을 발견했습니다. 함께, 우리의 연구 결과는 스파이크 단백질의 TTSP 매개 단백질 분해 성숙이 생체 내 SARS-CoV-2 감염에 중요하다는 것을 보여 주며 N-0385가 COVID-19 및 신흥 SARS-CoV-2에 대한 효과적인 조기 치료 옵션을 제공한다는 것을 시사합니다. 우려의 변형.

2019년 12월, 중국 후베이성 우한에서 첫 번째 코로나19 사례가 발생했으며, 이는 곧 새로운 베타 코로나바이러스인 SARS-CoV-28의 병인으로 인해 발생했습니다. 2022년 1월 18일 현재 SARS-CoV-2 감염 건수는 3억 3,200만 건 이상, 사망자 수는 560만 명 이상으로 보고되었습니다9. 매우 효과적인 여러 백신의 승인과 광범위한 배포는 기타 공중 보건 조치와 함께 코로나19 팬데믹을 통제하는 데 중요한 역할을 했습니다. 그러나 SARS-CoV-2의 새로운 유전적 변이체가 나타나고 놀라운 속도로 확산되고 있습니다10. 특히, B.1.1.7, P.1, B.1.351 및 B.1.617.22,11을 포함하여 우려되는 변종(VOC)이라고 불리는 이러한 여러 변종에 대해 백신 효과가 감소될 수 있습니다. 특히, 최근 새롭게 등장하고 심하게 변이된 VOC인 B.1.1.5291,12는 SARS-CoV-2 대유행이 가까운 미래에도 글로벌 건강 위협으로 남을 가능성이 있음을 보여주었습니다.

직접 작용 항바이러스제(DAA)와 숙주 지향 항바이러스제(HDA)를 포함한 새로운 종류의 항바이러스 화합물을 발견하고 새로운 SARS-CoV-2에 대한 단일 또는 병용 요법으로서의 항바이러스 프로필에 대한 셀룰로 및 생체 내 집중 연구 VOC는 코로나1913에 맞서기 위한 예방 및 치료 전략을 개발하는 데 매우 중요합니다. 현재 SARS-CoV-2에 대한 임상 사용을 위해 세 가지 항바이러스제가 승인되었습니다. 렘데시비르는 바이러스 RNA 합성을 촉매하는 바이러스 RNA 의존성 RNA 중합효소를 표적으로 삼는 DAA입니다15. 렘데시비르는 코로나1916으로 입원한 개인에게 정맥 주사로 투여됩니다. 다른 DAA인 PF-07321332(paxlovid) 및 MK-4482/EIDD-2801(molnupiravir)도 경구용 임상 후보로 개발되었습니다17,18. Paxlovid는 바이러스 복제 다단백질 처리에 관여하는 필수 프로테아제인 코로나바이러스의 주요 프로테아제(3CLpro, Mpro라고도 함)를 표적으로 삼는 반면, 몰누피라비르는 바이러스 복제를 억제하는 리보뉴클레오시드 유사체입니다17,18. 대안으로, HDA(간접 작용 항바이러스제라고도 함)가 연구 중이며 DAA를 보완할 수 있습니다. 신흥 SARS-CoV-2 VOC는 바이러스 유전자와 달리 숙주 유전자가 돌연변이 경향이 낮기 때문에 DAA보다 HDA에 대한 내성이 발생할 가능성이 낮습니다5,13. 예를 들어, 카모스타트 메실레이트(Cm)는 췌장염 치료에 사용되는 광범위한 세린 프로테아제 억제제로, 코로나194,5,19 치료를 위한 임상 후보로 자리매김했습니다.

0.7) and is normalized to non-infected cells and to infected cells with 0.1% DMSO. Nine fields were sampled from each well. Nuclei stain (Hoechst 33342) was also used to quantify cell loss (owing to cytotoxicity or loss of adherence) and to verify that the changes in viral infection did not result from a decrease in cell numbers./p>

10, plots of enzyme velocity as a function of substrate concentration at several inhibitor concentrations were fitted by nonlinear regression to equations describing different models of reversible inhibition (competitive, uncompetitive, non-competitive and mixed model). The preferred model was used for Ki determination. Ki was calculated from at least three independent experiments (mean ± s.d.). The maximum concentration of compounds used for the assays was 10 µM./p>

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