TREM2hi 상주 대식세포는 심근세포 항상성을 유지하여 패혈증 심장을 보호합니다.

Nature Metabolism 5권, 129~146페이지(2023)이 기사 인용

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패혈증 유발 심근 병증 (SICM)은 사망률이 높은 패혈증 환자에서 흔히 발생하며 비정상적인 면역 반응이 특징입니다. 세포 이질성으로 인해 SICM에서 면역 세포 하위 집합의 역할을 이해하는 것은 어려운 일이었습니다. 여기서 우리는 CD163+RETNLA+(Mac1)라고 불리는 심장 상주 대식세포의 독특한 하위 집단을 식별합니다. 이는 패혈증 중에 자가 재생을 겪고 SICM을 예방하기 위한 목표가 될 수 있습니다. 단일 세포 RNA 시퀀싱과 패혈증 마우스 모델의 운명 매핑을 결합함으로써 우리는 Mac1 하위 집단이 세포내이입이 풍부한 뚜렷한 전사체 시그니처를 가지며 TREM2(TREM2hi)의 높은 발현을 표시한다는 것을 보여줍니다. TREM2hi Mac1 세포는 심근세포에서 방출된 기능 장애 미토콘드리아를 적극적으로 제거합니다. 대식세포의 Trem2 결핍은 Mac1 하위 집단의 자가 재생 능력을 손상시키고 결과적으로 손상된 미토콘드리아 제거 결함, 심장 조직의 과도한 염증 반응, 심장 기능 장애 악화 및 생존율 감소를 초래합니다. 특히, TREM2hi Mac1 세포의 심낭내 투여는 SICM을 예방합니다. 우리의 연구 결과는 TREM2hi Mac1 세포의 조절이 SICM의 치료 전략이 될 수 있음을 시사합니다.

패혈증은 약 4,900만 명에게 영향을 미치며 매년 전 세계적으로 1,100만 명 이상의 사망자를 발생시킵니다1,2. 패혈증 환자의 대다수는 일반적으로 SICM3이라고 불리는 비정상적인 심장 기능을 나타냅니다. 장기 기능 장애의 중요한 원인인 SICM은 박출률(EF) 감소를 특징으로 하며 환자의 높은 사망률과 관련이 있습니다. 주목할 만한 점은 일시적으로 가역적인 심근 기능 장애가 SICM에서도 관찰된다는 점입니다. 이는 패혈성 스트레스 후에 심장 항상성이 회복될 수 있음을 시사합니다4,5,6; 그러나 패혈증 중 심장 재활을 촉진하는 메커니즘은 완전히 밝혀지지 않았습니다.

면역 세포는 심장 손상 후 조직 항상성을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다7. 심장 조직에서 대식세포는 지배적인 면역 세포이며, 계통이 매우 이질적이고 다양합니다8,9,10. 지난 10년 동안 골수 유래 대식세포(순환)는 심장 조직 치유 및 항상성에 관여하는 유일한 일차 식세포로 간주되어 왔습니다. 그러나 새로운 증거에 따르면 심장 상주 대식세포(CRM)는 순환하는 대식세포와 무관하게 괴사 세포 및 잔해 제거, 혈관 ​​신생 촉진, 염증 제한 및 심장 손상 과정 중 조직 재형성에 근본적인 역할을 한다는 사실이 밝혀졌습니다. 13. 최근 한 연구에 따르면 CRM은 심장 건강을 유지하기 위해 심근세포에서 배출되는 부패하는 미토콘드리아를 제거하는 것으로 나타났습니다14.

패혈증 심장은 체온 상승, 저산소증, 빈맥, 전신 사이토카인 폭풍 등 스트레스를 받으면 에너지 요구량이 높습니다. 이러한 병리학적 변화에 따라 심장 미토콘드리아 기능 장애가 많은 동물 연구에서 입증되었습니다15,16. 임상적으로 미토콘드리아 기능 장애는 불량한 패혈증 결과와 직접적인 상관관계가 있습니다17,18. 따라서 심장 미토콘드리아 항상성의 유지는 SICM의 회복에 필수적입니다. 그러나 면역 세포가 어떻게 패혈증 심장에서 미토콘드리아 품질 관리의 조작자 역할을 하는지는 완전히 알려지지 않았습니다.

현재 연구에서는 단일 세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq)과 운명 매핑 기술을 결합하여 쥐 패혈증 심장에서 심장 면역 세포, 특히 심장 대식세포의 동적 변화를 프로파일링했습니다. 우리는 패혈성 스트레스 하에서 심장 기능을 지원하는 데 중요한 자가 재생 능력을 갖춘 CD163+RETNLA+ Mac1 하위 집단을 확인했습니다. 심층 표현형 및 기능적 분석을 통해 Mac1 하위 집단은 세포내이입 전사체 시그니처와 높은 TREM2 발현이 특징인 것으로 나타났습니다. 또한, 우리는 TREM2hi 대식세포 하위 집단이 심근세포에서 방출된 미토콘드리아를 적극적으로 제거하여 패혈증에서 심장 항상성을 촉진한다는 것을 관찰했습니다. 대식세포의 Trem2 절제는 Mac1 세포 자가 재생 능력을 손상시켰고, 이로 인해 심근의 세포외 공간에 기능 장애가 있는 미토콘드리아가 축적되고 패혈증 후 심장 기능이 악화되었습니다. 마지막으로, TREM2hi Mac1 세포의 심낭내 투여는 심장 기능을 향상시키고 SICM을 예방했습니다. 이러한 발견은 SICM의 TREM2 표적 면역요법 개발에 대한 관점을 제공합니다.