암 면역요법에 대한 저항성을 극복하기 위해 TBK1을 표적으로 삼음

Nature 615권, 158~167페이지(2023)이 기사 인용

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흑색종 및 기타 암에서 PD-1 차단이 성공했음에도 불구하고, 암 면역요법에 대한 내성을 극복하기 위한 효과적인 치료 전략은 부족합니다1,2. 여기에서 우리는 풀링된 유전자 화면4에서 후보 면역 회피 유전자로 타고난 면역 키나아제 TANK 결합 키나아제 1(TBK1)3을 식별합니다. 여러 실험 모델 시스템에 걸쳐 일련의 유전적 및 약리학적 도구를 사용하여 우리는 면역 회피 유전자로서 TBK1의 역할을 확인합니다. TBK1을 표적으로 삼으면 이펙터 사이토카인(TNF 및 IFNγ)에 대한 세포독성 역치를 감소시켜 PD-1 차단에 대한 반응을 향상시킵니다. PD-1 차단과 결합된 TBK1 억제는 또한 환자 유래 종양 모델을 사용하여 효능을 입증했으며, 일치하는 환자 유래 기관형 종양 회전 타원체 및 일치하는 환자 유래 유기체에서 일치하는 결과를 얻었습니다. TBK1이 결여된 종양 세포는 JAK-STAT 의존 방식으로 TNF 및 IFNγ에 반응하여 RIPK 및 카스파제 의존성 세포 사멸을 겪도록 준비됩니다. 종합하면, 우리의 결과는 TBK1을 표적으로 삼는 것이 암 면역요법에 대한 저항성을 극복하는 효과적인 전략임을 보여줍니다.

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본 연구에서 생성 및 분석된 데이터 세트는 기사 및 보충 정보에 포함되어 있습니다. 생체 내 scRNA-seq 데이터는 GSE217160(생체 내 TBK1i 연구) 및 GSE217274(생체 내 TBK1 CRISPR-Cas9 연구) 등록 코드로 GEO에 기탁되었으며 요청 시 이용 가능합니다. 분석에 대한 설명은 방법 및 보고 요약에 제공됩니다.

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