항체 안전성 최적화

Nature Reviews Clinical Oncology (2023)이 기사 인용

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지난 5년 동안 항체-약물 접합체(ADC) 설계의 개선으로 여러 진행 단계 고형 종양의 치료 방식을 바꾸는 주요 발전이 가능해졌습니다. 종양 특이적 항원을 표적으로 하는 항체에 ADC를 연결하여 세포독성 분자의 표적 전달을 달성하려는 ADC 설계의 의도된 이론적 근거를 고려할 때 ADC는 기존 화학요법보다 독성이 덜할 것으로 예상됩니다. 그러나 대부분의 ADC는 여전히 세포 독성 페이로드와 유사한 표적 외 독성, 표적 독성 및 기타 잘 이해되지 않고 잠재적으로 생명을 위협하는 부작용으로 인해 부담을 받고 있습니다. 치료적 설정 및 다양한 조합에서의 사용을 포함하여 ADC의 임상 적응증이 급속히 확장되고 있는 점을 고려하여 ADC의 안전성을 향상시키기 위한 광범위한 노력이 진행되고 있습니다. 현재 추구되고 있는 접근 방식에는 복용량과 치료 일정을 최적화하는 임상 시험, 각 ADC 구성 요소의 수정, 독성에 대한 예측 바이오마커 식별, 혁신적인 진단 도구 개발이 포함됩니다. 본 리뷰에서 우리는 고형 종양 환자에서 ADC의 독성 결정 요인을 설명하고 내약성을 개선하고 수년 안에 진행성 암 환자와 초기 암 환자의 치료 결과를 개선할 수 있을 것으로 예상되는 주요 전략을 강조합니다. 올 것이다.

항체-약물 접합체(ADC) 사용에 대한 적응증은 진행 단계에서 초기 단계로, 단일 요법에서 병용 요법으로 개발이 점차 확대되면서 빠르게 확대되고 있습니다.

기존 화학요법의 치료 지수를 확장한다는 이론적 근거를 바탕으로 설계되었음에도 불구하고 대부분의 ADC는 세포독성 페이로드와 유사한 독성 프로필을 가지고 있습니다.

특정 ADC에서는 비전통적이고 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 독성도 관찰될 수 있으므로 이러한 사건에 대한 이해도를 높이고 진단 및 관리 관행을 최적화해야 합니다.

항체 부분, 링커 및/또는 세포독성 페이로드의 분자적 변경을 포함하여 ADC의 내약성을 향상시키기 위한 시도로 다양한 약리학적 변형 전략이 추구되고 있습니다.

무작위 시험 내에서 다양한 용량을 탐색하고 반응에 적응된 용량 전략을 조사하면 ADC의 최적화된 사용이 가능해지며, 이는 각 적응증에 대한 치료 가치를 극대화할 수 있습니다.

ADC를 투여받는 환자의 독성 바이오마커를 식별하고 독성의 예측 및/또는 조기 검출을 가능하게 하는 진단 도구를 개발하기 위한 광범위한 노력이 현재 진행 중입니다.

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Tarantino, P.et al. 항체-약물 접합체: 종양 조직 전반에 걸친 스마트 화학요법 전달. CA Cancer J. Clin. https://doi.org/10.3322/caac.21705 (2021).

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