스파이크

커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 592(2023) 이 기사 인용

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측정항목 세부정보

중화항체는 바이러스 침입에 대한 강력한 억제 효과를 발휘합니다. 그러나 Fc 매개 세포 독성을 통해 바이러스 생성 세포를 제거하는 데 효능이 제한되어 있기 때문에 예방 모델보다 치료 모델에서 덜 효과적입니다. 여기에서는 SARS-CoV-2 감염을 제어하기 위한 SARS-CoV-2 스파이크 표적화 이중특이성 T 세포 참여자(S-BiTE) 전략을 제시합니다. 이 접근법은 막 수용체와 경쟁하여 자유 바이러스가 허용 세포로 유입되는 것을 차단하고 강력한 T 세포 매개 세포 독성을 통해 바이러스 감염 세포를 제거합니다. S-BiTE는 SARS-CoV2의 원본 변종과 델타 변종 모두에 대해 유사한 효능을 보이며 효과적이며, 이는 면역 탈출 변종에 대한 잠재적인 적용 가능성을 시사합니다. 또한, 살아있는 SARS-COV-2 감염이 있는 인간화 마우스 모델에서 S-BiTE 치료 마우스는 중화만 치료한 그룹보다 훨씬 적은 바이러스 부하를 나타냈습니다. S-BiTE 전략은 다른 코로나바이러스 감염을 퇴치하는 데 광범위하게 적용될 수 있습니다.

새로운 인간 코로나바이러스 SARS-CoV-2의 출현으로 인해 코로나바이러스 질병 2019(COVID-19)가 전 세계적으로 유행하게 되었고, 전 세계적으로 보건 및 경제 시스템이 저해되었습니다1,2,3. 다양한 예방접종 형식이 원래 또는 돌연변이 SARS-CoV-2 변종에 대해 다양한 효능으로 보호를 제공하는 것으로 입증되었습니다. mRNA 기반 백신, 아데노바이러스 벡터 기반 백신, 불활성화 바이러스 기반 백신의 코로나19 예방 효과는 각각 95%, 66.9%, 65.9%인 것으로 보고됐다. 이러한 효과적인 백신의 가용성에도 불구하고 면역 회피 변종의 출현으로 인해 전염병 통제 속도가 크게 느려졌습니다7,8.

SARS-CoV-2 진입 또는 세포 내 복제를 표적으로 하는 다양한 소분자가 평가 중이며9 그 중 일부는 임상 사용이 승인되었습니다10. 이 중 팍슬로비드는 중증 코로나19로의 진행 또는 사망 위험을 줄이는 임상적 이점을 보여주었다11,12,13. 중화 항체는 호흡기 세포융합 바이러스 및 에볼라바이러스 질환14,15에 대해 임상적으로 사용되었으며, SARS-CoV-2 감염에 대해서도 빠르게 개발되어 전임상 모델 및 임상15,16,17,18,19에서 강력한 중화 활성을 발휘했습니다. 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)는 SARS-CoV-21의 핵심 진입 수용체입니다. 여러 연구에서 막성 ACE220,21,22,23의 경쟁적 억제제로 기능하는 수용성 ACE2 기반 치료제의 항바이러스 효과가 보고되었습니다. 효능을 더욱 강화하기 위해 2개의 에피토프를 표적으로 하는 이중특이적 항체24,25,26,27와 항체 암 및 가용성 ACE2 암28,29이 포함된 이중특이적 융합 단백질이 개발되어 SARS-CoV-2의 돌연변이 탈출을 방지하기 위해 중화를 강화했습니다. 그러나 SARS-CoV-2의 높은 돌연변이율로 인해 이들 치료제는 결국 치료 탈출 또는 내성이라는 난제에 직면하게 될 것입니다. 더욱이, 스파이크 돌연변이는 백신 접종을 받은 개인과 회복기 개인의 단클론 항체와 혈청 항체의 중화 능력 감소와 관련이 있는 것으로 보고되었습니다30,31,32,33,34,35,36,37,38. 따라서 최적의 치료 잠재력을 달성하기 위해서는 중화항체 및 소분자 억제제의 활용 외에 새로운 접근법의 개발이 필요합니다. 이러한 요구를 해결하기 위해 이 문서에서는 SARS-CoV-2 감염을 제어하기 위한 SARS-CoV-2 스파이크 표적화 이중특이성 T 세포 참여자(S-BiTE) 전략을 제시합니다.

T 세포는 바이러스에 감염된 세포나 암세포를 제거하는 데 가장 효과적인 면역 세포로 간주됩니다39,40. 강력한 T 세포 활성화 전략인 BiTE는 다양한 유형의 암 치료에 널리 사용되어 왔지만41 SARS-CoV-2 감염에 미치는 영향에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 따라서 우리는 바이러스 진입을 차단하는 ACE2 세포외 도메인(아미노산 1-740)과 T 세포를 활성화하고 바이러스 감염을 제거하는 항-CD3ε 단일 사슬 가변 단편(scFv)으로 구성된 융합 단백질 S-BiTE를 설계했습니다. 생산 세포 (그림 1a 및 보충 그림 1a).